Hemen hemen tüm hastalıklarda hastaya moral ve motivasyon vermenin, iyleşeceğine dair umut aşılamanın faydalı olduğunu bir çoğumuz biliriz. Peki bu durumun nörolojik kökenleri olabilir mi?

Dünya çapında yüzlerce bilim insanı kalp krizlerini tedavi etmenin yollarını arıyor. Ancak çok azı Hedva Haykin'in başladığı yerden, yani beyinden başladı. İsrail Teknoloji Enstitüsü'nde doktora öğrencisi olan Haykin, beynin olumlu duygular ve motivasyonla ilgili bir bölgesini uyarmanın kalbin iyileşme şeklini etkileyip etkilemeyeceğini bilmek istiyordu.

Geçen yılın sonlarında, küçük, penceresiz bir mikroskop odasında, ince siyah bir kutudan lamları teker teker çıkardı. Üzerlerinde kalp krizi geçirmiş farelerden alınmış, kabak çekirdeğinden daha büyük olmayan kalp dilimleri vardı. Mikroskop altında, bazı örnekler enfarktüsün ardından kalan yara izleriyle açıkça gölgelenmişti. Diğerlerinde ise sağlıklı, kırmızı boyalı hücrelerin oluşturduğu çizgiler arasında yalnızca hasar benekleri görülüyordu.

Haykin, kalplerin görünümündeki farklılığın beyinden kaynaklandığını açıkladı. Daha sağlıklı görünen örnekler, olumlu duygular ve motivasyonla ilgili bir beyin bölgesinin uyarıldığı farelerden geldi. Yara izi olanlar ise uyarılmamış farelere aitti.

"Başlangıçta bunun gerçek olamayacak kadar iyi olduğundan emindik" diyor Haykin. Ancak deneyi birkaç kez tekrarladıktan sonra gördüğü etkinin gerçek olduğunu kabul edebildiğini de ekliyor.

Haykin, Technion'daki danışmanlarıyla birlikte  - bunun tam olarak nasıl gerçekleştiğini bulmaya çalışıyor. Şimdiye kadar yaptıkları ve henüz yayınlanmamış olan deneylere dayanarak, beynin ventral tegmental alan (VTA) adı verilen bu ödül merkezinin aktivasyonu, yara dokusunun azalmasına katkıda bulunan bağışıklık değişikliklerini tetikliyor gibi görünüyor.

Bu çalışmanın kökleri, bir kişinin psikolojik durumunun kalp sağlığına katkısına işaret eden onlarca yıllık araştırmalara dayanmaktadır. 'Kırık kalp sendromu' olarak bilinen iyi bilinen bir durumda, aşırı stresli bir olay kalp krizi semptomlarına neden olabilir ve nadir durumlarda ölümcül olabilir. Buna karşılık, çalışmalar olumlu bir zihniyetin kardiyovasküler hastalığı olanlarda daha iyi sonuçlara yol açabileceğini öne sürmüştür. Ancak bu bağlantıların arkasındaki mekanizmalar hala anlaşılamamıştır.

Rolls, beynin bağışıklık tepkisini nasıl yönlendirdiğine ve bu bağlantının sağlık ve hastalığı nasıl etkilediğine odaklanan laboratuvarında sonuçların kendisini şaşırtmasına alışkın. Rolls, grubunun devam eden çalışmalarının eklektik karışımını tartışırken heyecanını zorlukla kontrol edebiliyor olsa da, aynı zamanda temkinli. Ekibinin keşiflerinin çoğu zaman beklenmedik doğası nedeniyle, bir deneyin sonuçlarına birkaç kez tekrarlanana kadar inanmasına asla izin vermiyor - Haykin ve grubundaki diğerlerinin benimsediği bir politika. Rolls, "Bu tür şeylerde kendinizi her zaman ikna etmeniz gerekir" diyor.

Rolls için bu çalışmanın sonuçları çok geniş. Birçok klinisyen ve araştırmacının farkında olduğu bir olguyu açıklamak istiyor: zihinsel durumlar ne kadar hastalandığımız ve ne kadar iyi iyileştiğimiz üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir. Rolls'a göre bunun nasıl gerçekleştiğini anlamak, hekimlerin zihnin beden üzerindeki gücünden yararlanmalarını sağlayabilir. Rolls, bunun anlaşılmasının plasebo etkisini artırmaya, kanserleri yok etmeye, aşılamaya verilen tepkileri artırmaya ve hatta yüzyıllardır psikolojik kaynaklı olduğu düşünülerek göz ardı edilen hastalıkları yeniden değerlendirmeye yardımcı olabileceğini söylüyor. "Psikosomatik [durumların] farklı şekilde tedavi edilebileceğini söylemeye hazır olduğumuzu düşünüyorum."

Kendisi, beynin vücudun bağışıklık tepkileri üzerindeki kontrolünün haritasını çıkaran ve giderek büyüyen bir grup bilim insanının bir parçası. Sinir ve bağışıklık sistemleri arasında - deri gibi organlardaki küçük yerel devrelerden beyinde başlayan daha uzun menzilli yollara kadar - otoimmüniteden kansere kadar çok çeşitli hastalıklarda rol oynayan çok sayıda iletişim hattı vardır. New York'taki Mount Sinai'deki Icahn Tıp Fakültesi'nde immünolog olan Filip Swirski, bu alanın "son birkaç yılda patlama yaptığını" söylüyor.

Vücudu beyne bağlayan devasa bir sinir lifleri otoyolu olan vagus siniri gibi sistemin bazı kısımları, şu anda klinik deneylerde test edilen çeşitli otoimmün hastalıklar için tedavilere ilham verdi. Bazılarının güçlü tedaviler sağlayabileceğini düşündüğü beynin kendisinin nasıl devreye sokulacağını araştıran diğer çalışmalar ise henüz başlangıç aşamasında. Örneğin Rolls, ekibinin farelerde bulduğu yolların insanlarda da mevcut olup olmadığını incelemeye yeni başladı. Ve bulgularına dayalı tedaviler geliştirmeye çalışmak için bir start-up şirketi kurdu.

Bu gelişmeler araştırmacılar için cesaret verici olsa da, pek çok şey hala gizemini koruyor. Lizbon'da nöroimmünolog olan Henrique Veiga-Fernandes, "Beyin ile periferde gördüğümüz etki arasında genellikle bir kara kutumuz var" diyor. "Eğer bunu terapötik bağlamda kullanmak istiyorsak, mekanizmayı anlamamız gerekiyor."

İki sistemin hikayesi
Yüzyılı aşkın bir süredir bilim insanları sinir ve bağışıklık sistemleri arasında sıkı bir ilişki olduğuna dair ipuçları bulmaktadır. Örneğin, on dokuzuncu yüzyılın sonlarında ve yirminci yüzyılın başlarında bilim insanları deriye giden sinirleri kesmenin bazı iltihaplanma belirtilerini engelleyebileceğini göstermiştir.

Bu alandaki araştırmacılar 1990'ların sonlarına kadar vücudun ana iletkeni olan beyinle bağlantı kurmaya başlamamıştı. O zamanlar New York, Manhasset'teki North Shore Üniversite Hastanesi'nde çalışan beyin cerrahı Kevin Tracey ve meslektaşları, deneysel bir anti-enflamatuar ilacın inmenin neden olduğu beyin enflamasyonunu kontrol altına almaya yardımcı olup olamayacağını araştırırken beklenmedik bir şey buldular.

Felç geçiren kemirgenlerin beyinlerine verildiğinde, ilaç beklenen etkiyi gösterdi: nöroinflamasyonu azalttı. Ekip, ilacın sadece beyinde işe yarayacağını düşünerek, kontrol amacıyla ilacı tüm vücutlarında iltihap bulunan hayvanların beyinlerine enjekte etti. Şaşırtıcı bir şekilde, ilaç vücutta da işe yaradı. Şu anda Manhasset'teki Feinstein Tıbbi Araştırma Enstitüleri'nin başkanı ve genel müdürü olan Tracey, "Bu gerçekten kafa karıştırıcıydı" diyor.

Aylarca ilacın beyinden vücuda giden yolunu belirlemeye çalıştıktan sonra araştırmacılar, beyinden kalbe, akciğerlere, gastrointestinal sisteme ve diğer önemli organlara giden yaklaşık 100.000 sinir lifinden oluşan bir demet olan vagus sinirini kesmeye karar verdiler. Vagus siniri kesildiğinde, beyinden verilen ilacın anti-enflamatuar etkisi ortadan kalktı.

Bu keşiften ilham alan Tracey'nin grubu ve diğerleri, vagus sinirinin - ve sinir sisteminin geri kalanının - bağışıklık tepkilerini yönlendirdiği diğer yolları keşfetmeye devam ettiler. Swirski, bu gelişmelerin itici gücünün, bilim insanlarının sinir ve bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimleri daha önce görülmemiş bir şekilde haritalandırmaya başlamalarını sağlayan bilimsel araçların ortaya çıkması olduğunu söylüyor.

Bazı araştırmacılar belirli vücut sistemlerine odaklanıyor. Örneğin, Almanya'daki LMU Münih'te bir kardiyolog olan Andreas Habenicht liderliğindeki bir ekip, geçen yıl arter duvarlarının en dış katmanındaki bağışıklık hücreleri ve sinirler arasındaki etkileşimin, damarların kolesterol ve diğer maddelerle tıkandığı iltihaplı bir hastalık olan aterosklerozun ilerlemesini modüle ettiğini bildirdi.

Bu arada Veiga-Fernandes ve grubu, çeşitli dokulardaki nöronal ve bağışıklık hücrelerinin kümelerini belgeledi ve hasarı algılamak ve bağışıklık reaksiyonlarını harekete geçirmek için nasıl birlikte çalıştıklarını keşfetti. Ekibi şimdi bu küçük santrallerin beyin tarafından nasıl kontrol edilebileceğini araştırıyor.
Beynin kendisi de sırlarını vermeye başlıyor. Sinirbilimci Catherine Dulac ve ekibi, enfeksiyona yanıt olarak ateş, sıcaklık arayışı ve iştah kaybı gibi semptomları kontrol eden hipotalamus adı verilen bir bölgedeki nöronları tespit etti. "Çoğu insan muhtemelen kendini hasta hissettiğinde bunun sebebinin bakteri ya da virüslerin vücudunu mahvetmesi olduğunu düşünür" diyor. Ancak ekibi, bu nöronların aktive edilmesinin patojen yokluğunda bile hastalık belirtileri yaratabileceğini gösterdi. Dulac, bu hipotalamik nöronların kronik iltihaplanma gibi patojenler dışındaki tetikleyiciler tarafından aktive edilip edilemeyeceğinin açık bir soru olduğunu ekliyor.

Hipotalamusun hemen üzerinde, duyguların ve bedensel hislerin işlenmesinde rol oynayan insula adlı bir bölge yer alıyor. 2021 yılında yapılan bir çalışmada, Rolls'un doktora öğrencilerinden Tamar Koren, insuladaki nöronların geçmişteki bağırsak iltihabı nöbetlerinin anılarını sakladığını ve bu beyin hücrelerini uyarmanın bağışıklık tepkisini yeniden harekete geçirdiğini buldu.

Rolls, Koren ve meslektaşları, böyle bir reaksiyonun vücudu potansiyel tehditlerle savaşmaya hazırlayabileceğinden şüpheleniyor. Ancak bu tepkiler geri tepebilir ve orijinal tetikleyicinin yokluğunda da başlayabilir. Bu durum, olumsuz psikolojik durumlarla şiddetlenebilen irritabl bağırsak sendromu gibi belirli durumlar için geçerli olabilir.

Zihin maddeden üstündür

Birçok bilim insanı ruhsal durumların bağışıklık tepkilerini ne kadar etkilediğini tespit etmeyi umuyor.

Rolls ve İsrail'deki Nazareth Hastanesi EMMS direktörü Fahed Hakim, meme kanseri olan kadınlar arasında rutin kanser bakımına ek olarak destekleyici grup terapisi ve kendi kendine hipnoz uygulananların, sadece ikincisini alanlara göre daha uzun süre hayatta kaldığını bildiren 1989 tarihli bir çalışmaya8 rastladıktan sonra bu soruyu araştırmak için ilham aldılar. Diğer bazı çalışmalar da hayatta kalma ile kanserli kişilerin ruhsal durumları arasında benzer bir bağlantı olduğunu belgelemiştir.

Bağlantıyı test etmek için Rolls, Hakim ve ekibi, kalp krizi çalışmasında ve bakteriyel enfeksiyonu inceleyen önceki bir deneyde hedefledikleri aynı bölge olan VTA'yı yakınlaştırdı. Bu kez akciğer ve deri tümörü olan farelere odaklandılar. VTA'daki nöronların aktive edilmesi kanserleri belirgin şekilde küçülttü. VTA aktivasyonunun kemik iliğinde genellikle bağışıklık aktivitesini baskılayan hücreleri bastırdığı ve bağışıklık sistemini kanserle savaşmak için serbest bıraktığı ortaya çıktı.

Fahed Hakim, klinisyenlerin pozitif düşüncenin hastalığın ilerlemesi üzerindeki etkisini uzun zamandır bildiklerini söylüyor. Ancak bu kanıtların büyük ölçüde anekdotsal veya korelasyonel olduğunu, bu nedenle böyle bir etkinin ortaya çıktığı bir yolu tanımlayabilmenin - ve bunu hayvanlarda deneysel olarak manipüle edebilmenin - bunu çok daha gerçek hale getirdiğini söylüyor.

Olumsuz zihinsel durumlar da vücudun bağışıklık tepkisini etkileyebilir. Geçen yıl yayınlanan bir çalışmada Swirski ve ekibi, akut stres sırasında farelerin vücutlarındaki bağışıklık hücrelerini harekete geçiren belirli beyin devrelerini tanımladı. Araştırmacılar, biri motor korteksten kaynaklanan ve bağışıklık hücrelerini yaralanma veya enfeksiyon bölgesine yönlendiren, diğeri ise hipotalamusta başlayan - stres zamanlarında önemli bir yanıtlayıcı - kanda dolaşan bağışıklık hücrelerinin sayısını azaltan iki yol buldular. Grup şimdi stres aracılı devrelerin kronik enflamatuar hastalıklardaki rolünü araştırıyor.

New York'taki Cold Spring Harbor Laboratuvarı'ndan sinirbilimci Jeremy Borniger ve meslektaşları da fare hipotalamusundaki nöronların aktive edilmesinin bir bağışıklık tepkisi oluşturabileceğini buldular - ve şimdi bu hücrelerin manipüle edilmesinin tümörlerin büyümesini nasıl değiştirebileceğini inceliyorlar.

Bazı gruplar bulgularını insanlarda da tekrarlamayı umuyor. Örneğin Swirski'nin ekibi, insanların stres düzeylerini manipüle etmek için sanal gerçeklik gibi araçlar kullanmayı ve bunun bağışıklık tepkisini nasıl değiştirdiğini görmeyi planlıyor.

Koren ve Rolls, İsrail'deki Tel Aviv Üniversitesi'nde sinirbilimci ve psikiyatrist olan Talma Hendler ile birlikte çalışarak, aşı olmadan önce insanların beyinlerindeki ödül sistemini güçlendirmenin bağışıklık tepkilerini iyileştirip iyileştiremeyeceğini görmek istiyor. Beyni doğrudan uyarmak yerine, bireylerin beyin aktivitelerini gözlemlemeyi ve kontrol etmeyi öğrendikleri neurofeedback adı verilen bir yöntem kullanıyorlar; bu, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme gibi yöntemler kullanılarak ölçülüyor.

Kliniğe giden yol

Rolls yıllar boyunca yakın arkadaşı Tehila Ben-Moshe ile araştırmaları hakkında sohbet ederdi. Ben-Moshe, kanseri hedef almak için bağışıklık hücrelerini kullanmaya odaklanan İsrail merkezli bir biyofarmasötik şirketi olan Biond Biologics'in genel müdürüdür. Geçen yıl böyle bir tartışma sırasında Ben-Moshe, Rolls'un beyin uyarımı deneylerinin, şirketinin hedeflemeye çalıştığı bağışıklık hücrelerinden bazıları üzerinde etkili olduğunu fark etti ve tedavi potansiyelini hemen gördü. "Asya'nın verilerini gördüğümde gördüklerime inanamadım," diyor Ben-Moshe. "O zaman soru şu oldu: Asya'nın farelerle yaptıklarını hastalara nasıl aktarabilirim?" İkili bir şirket kurmak için çalışıyor.

 

Ben-Moshe ve Rolls, beyin aktivitesini değiştirmek için manyetik darbeler kullanan transkraniyal manyetik stimülasyon veya ses dalgaları kullanan odaklanmış ultrason gibi mevcut beyin stimülasyon teknolojilerini, kanserli, otoimmün hastalıkları veya diğer rahatsızlıkları olan kişilerin bağışıklık sistemlerini modüle etmek için kullanmayı umuyor. Ekip, ilk adım olarak bu tür teknolojileri geliştiren şirketlere ulaşıyor. Klinik deneylere başlamadan önce Ben-Moshe ve Rolls, tedaviden önce ve sonra bağışıklık sisteminde değişiklik belirtileri olup olmadığını görmek için bu tekniklerle halihazırda gerçekleştirilen deneylerden alınan kan örneklerini incelemek istiyor.

Vagus sinirini hedef alan potansiyel tedaviler kliniğe daha yakın.

Tracey'nin kurucularından olduğu Kaliforniya, Valencia'daki SetPoint Medical şirketi, Crohn hastalığı, multipl skleroz ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarda boyundaki vagus sinirine implante edilen hap büyüklüğündeki vagus siniri stimülatörlerini test ediyor. Romatoid artrit denemesi en ileri aşamadadır - ekip Avrupa'daki küçük bir denemede cihazının hastalık şiddetini azaltabileceğini gösterdi. Teknik şu anda Amerika Birleşik Devletleri'ndeki çeşitli merkezlerde 250 hastada randomize, sham kontrollü (kontrol grubunun bir implant alacağı ancak aktif stimülasyon almayacağı) bir denemeden geçiyor.

Rolls, bu çalışmanın nihayetinde hekimlerin uygulamalarında gördükleri zihin-beden bağlantılarını anlamalarına ve bunlara göre hareket etmelerine yardımcı olacağını umuyor. İhtiyaç açık: Rolls, laboratuvarının bulunduğu hastanedeki psikologlarla konuşmak için bir çağrı yaptığında, toplantı odası tıklım tıklım doluydu. Dermatolojiden onkolojiye kadar çeşitli bölümlerden insanlar hikayelerini paylaşmaya hevesliydi. Katılımcılardan biri, birçok klinisyenin görünüşte psikosomatik sorunları olan kişileri, fiziksel olarak hiçbir sorun olmadığını söyleyerek psikologlara yönlendirdiğini söyledi. Bu durum tedavi arayan kişi için üzücü olabiliyor. İnsanlara semptomlarından sorumlu olan bir beyin-bağışıklık bağlantısı olduğunu basitçe söyleyebilmek bile muazzam bir fark yaratabilir.

Kaynakça

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00509-z

 

Rolls, hem araştırmacıların hem de klinisyenlerin psikoloji ve fizyoloji arasındaki bağlantıyı ciddiye almalarının zamanının geldiğini söylüyor. "Bir şeye psikosomatik diyebilirsiniz ama sonuçta somatiktir. Orada olanı daha ne kadar görmezden gelebiliriz?"